癌症是导致死亡的第二大原因，严重威胁人民健康。据最新全球数据报告显示，2020年，全球估计新增癌症病例1930万，癌症死亡病例近1000万。预计到2040年，全球新增癌症病例可达近2900万，死亡病例将增至1600万。其中，卵巢癌是导致女性死亡的第四大恶性肿瘤。近年来，在PARP抑制剂等新药的加持下，卵巢癌治疗模式发生里程碑式改变，患者生存预后得到一定程度上的改善。为让更多女性朋友了解卵巢癌及新型治疗手段，拥有美好明天，我们有幸邀请到中山大学附属第一医院的何勉教授、黄佳明教授、郭朋博士为我们科普卵巢癌规范治疗的知识。
预防当头，早诊早治，远离卵巢癌
何勉教授：当前癌症仍是威胁人们健康的重要“杀手”，据最新数据显示，预计到2040年，全球新增癌症病例可达近2900万，死亡病例将增至1600万。基于目前癌症防治工作现状和要求，我国国家卫生健康委发布《健康中国行动——癌症防治行动实施方案（2023-2030）》（下文简称实施方案），明确到2030年，癌症防治体系进一步完善，危险因素综合防控、癌症筛查和早诊早治能力显著增强，规范诊疗水平稳步提升，癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，总体癌症5年生存率达到46.6%的主要目标。卵巢癌作为导致女性死亡的第4大恶性肿瘤，在妇科恶性肿瘤中死亡率更是位居首位。
面对卵巢癌，广大女性朋友们如何才能早期发现？近些年比较热的“基因检测”是否有必要做？这些都是大众非常关注的问题。
黄佳明教授：为达到2030年总体癌症5年生存率达到46.6%的主要目标，“实施方案”将癌症预防提到新高度，指出要加强癌症风险因素控制、加强防癌体检的规范化管理，引导高危人群定期接受防癌体检，加强疑似病例随访管理，针对早期癌症或癌前病变进行及时干预。
卵巢由于位于盆腔深部，早期往往缺乏特异性临床症状，难以早期发现。可能与卵巢癌相关的早期迹象或症状包括：有压迫感和疼痛、肠胃不适、尿频或尿急，异常子宫出血或异常月经等。当出现上述症状时应提高警惕，及时就诊，做到“早诊早治”。另外，建议女性朋友定期进行妇科检查和B超检查，尤其是45岁以上的女性，有助于早发现、早干预。
对于广大女性关注的基因检测，其是有效预防和更早发现卵巢癌的重要方法。因为，卵巢癌的发生与多种因素有关，其中遗传基因突变是目前已知最为重要的危险因素。大多数卵巢癌是不会遗传的，但是如果是遗传性卵巢癌患者，多数会有BRCA1/2基因突变，这类患者大约占到所有卵巢癌患者的25%。进行基因检测可了解BRCA1/2基因状态以及是否存在同源重组修复缺陷（HRD）等，不仅能帮助卵巢癌患者和亲属评估遗传风险，确定高危患者，提前制定预防策略；同时还可指导卵巢癌后续治疗方案选择及预后判断。因此，有卵巢癌或乳腺癌家族史的女性，应尽早去做BRCA基因检测。如果检测到携带遗传性BRCA基因突变，需要在医生的指导下采取相应的干预措施，例如更频繁的体检，在完成生育功能后考虑预防性切除手术等。
PARP抑制剂重塑卵巢癌治疗格局，大幅改善患者预后
何勉教授：只有早期发现、早期诊断、早期治疗，才能获得更好的预后。在过去，卵巢癌的治疗主要就是手术加化疗，多数患者会面临复发；尤其是晚期患者，往往面临治疗、复发、再治疗、再复发，最后耐药效果不佳的漫长的过程。随着PARP抑制剂的出现，卵巢癌的治疗疗效得到了明显的提升。手术加化疗加维持治疗已经成为新的标准治疗模式，但是对于卵巢癌的全程的规范的治疗，仍然有一些患者认识不足，以为化疗以后就不用再做维持治疗了。
那么，究竟什么是维持治疗？哪些患者需要进行维持治疗？维持治疗有什么好处？这些问题面向患者进行科普是非常有必要的。
郭朋博士：由于大多数卵巢癌患者确诊时已经是晚期状态，且在化疗过程中很容易出现耐药，因此卵巢癌复发率较高，绝大部分卵巢癌患者会经历多次复发。随着复发次数增加，无铂间期(PFI)也随之不断缩短，最终会发展为铂耐药复发，这个阶段的临床治疗选择以及疗效非常有限。为解决卵巢癌患者困境，临床上一直在寻求更多的治疗方式。PARP抑制剂的问世彻底改变了卵巢癌患者的生存结局。目前，“手术+化疗+维持治疗”的全程管理治疗模式，使越来越多的中国卵巢癌患者从中受益。
维持治疗是指卵巢癌经过完成既定的手术或化疗后达到最大限度临床缓解（完全或部分缓解）后，继续应用化学药物或靶向药物进行的治疗手段，其治疗目的是延缓复发，减少耐药，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。可分为一线维持治疗（初始治疗后）和二线及以上维持治疗（铂敏感复发治疗后）。目前SOLO1、SOLO2、PRIMA、NOVA等一系列研究证实，在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂进行维持治疗，可显著延缓复发，甚至有可能实现临床治愈。因此，对于初治晚期卵巢癌患者一线化疗获得CR/PR后，只要体能状态恢复了，建议尽可能在化疗结束8周内尽早开始维持治疗，持续2年。对于铂敏感复发（PSR）的患者，不论基因状态如何，都可在体能状态恢复后开始维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
检测先行+好药早用，助力PARP抑制剂治疗获益最大化
何勉教授：PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中疗效明确，能够显著推迟患者的复发时间，所以需要维持治疗的患者在条件允许的情况下，应该尽早应用。更重要的是，临床治疗过程中一定要规范，才能使疗效获益最大化。因而，PARP抑制剂临床应用注意事项、如何才能更好的规范应用都是我们在临床上非常关注的问题。
黄佳明教授：PARP抑制剂的应用首先应做到检测先行，精准施治。多项大型临床研究证实已经证实，不同基因状态的卵巢癌患者从PARP抑制剂的获益不同。BRCA突变患者获益最大，HRD+患者次之。因此，国内外指南均推荐卵巢癌患者首次病理确诊时应该进行BRCA检测，有条件者可进行HRD检测。
对于BRCA突变的新诊断晚期卵巢癌患者，奥拉帕利单药用于一线维持治疗突破性的研究结果，为晚期卵巢癌患者带来了治愈的希望。SOLO1研究结果显示[6,7]，奥拉帕利组mPFS可达56个月，48%的患者5年未复发，7年OS率达67%。
对于HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗方案显著降低患者的疾病进展风险和死亡风险，mPFS可达46.8个月，5年OS率达65.5%。基于PAOLA-1研究中PFS及OS均显著获益的积极结果，2023版NCCN指南将初始治疗联合贝伐珠单抗的HRD阳性患者使用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗推荐等级由2A类改为1类推荐。
对于HRD阴性患者，多项研究均显示，患者从PARP抑制剂中的获益有限。但DUO-O研究为我们带来令人欣慰的结果，取得了卵巢癌一线免疫治疗领域首次成功。更让人振奋的是，对于HRD阴性人群，相较于标准治疗组（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+安慰剂诱导治疗和贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗），化疗联合三药组（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗和贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）实现了复发或死亡风险降低32%的明显获益（HR=0.68)，中位PFS延长了3.5个月(20.7个月 vs 17.4个月)。这是非常了不起的突破，意味着通过靶免联合治疗，HRD阴性的患者也能显著生存获益，且安全性可控可管理，未观察到新的安全性信号，为HRD阴性患者带来了新的治疗选择。
其次，应提倡好药趁早的理念。晚期卵巢癌的一大特点是易复发，绝大部分卵巢癌患者会反复经历复发或进展，无铂间期不断缩短，最终发展为铂耐药。越早使用PARP抑制剂，患者的PFS获益越大。SOLO1研究已经证实，奥拉帕利一线维持BRCA突变晚期卵巢癌患者，中位PFS长达56个月，甚至为实现临床治愈带来可能。而对于PSR患者，L-MOCA研究显示，既往接受过2线化疗亚组患者mPFS为18.0个月 ，远高于3线以上患者（11.0 个月）。
综合考量，部分患者PARP抑制剂再使用亦可获益
何勉教授：虽然PARP抑制剂维持治疗可以显著降低患者复发的风险，但仍然有部分患者用药后会出现复发。这部分患者难免会有疑问，病情控制以后，能否再次使用PARP抑制剂作为维持治疗？
郭朋博士：随着PARP抑制剂的广泛应用，越来越多的卵巢癌患者在一线接受PARP抑制剂维持治疗。对于既往接受PARP抑制剂治疗的患者，现有指南不推荐再次使用PARP抑制剂。但有研究显示，对于既往接受过1次PARP抑制剂维持治疗的PSR卵巢癌患者，最近1次含铂化疗达到CR或PR，再次使用奥拉帕利维持治疗BRCA突变患者中位PFS可达4.3个月，BRCA野生型患者中位PFS为5.3个月。提示对于不同BRCA状态、既往应用过PARP抑制剂的PSR卵巢癌患者再次使用奥拉帕利维持治疗仍然可以使PFS有统计学意义的显著延长。
对于手术能将病灶清除干净、化疗后效果非常好、肿瘤标志物也降至正常水平的患者，我认为PARP抑制剂是可以继续使用的。
科学应对不良反应，遵医嘱用药，实现生存、生活质量双获益
何勉教授：除了临床疗效之外，我们也需要密切关注药物的安全性。对于PARP抑制剂这类药物来说，部分患者会担心用药后出现较大的副作用，影响生活质量。这类药物的治疗安全性、常见不良反应的预防、管理是临床医生与患者需要关注的。
黄佳明教授：PARP抑制剂治疗引起的不良反应，多为轻度或中度，大部分出现在服药前期（前3个月），可以通过减量、对症治疗等方法控制。坚持用药对于预后至关重要，患者切勿擅自停药。
PARP抑制剂引起的血液学不良反应以贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等较为常见。此类不良反应多见于治疗前3个月，随着时间的推移会逐渐恢复，有时需要中断或减少PARP抑制剂剂量。可在用药期间每个月检查血常规，并在开始用药后的第一个月内每周检查血常规，以监测、预防与管理贫血、血小板减少与中性粒细胞减少等血液学不良反应。
PARP抑制剂非血液学不良反应包括胃肠道毒性、神经系统毒性、心血管毒性等。此类不良反应一般发生在开始治疗的前4~8周，较为短暂，绝大部分患者可以通过症状管理而无需暂停给药或减量。对于胃肠道不良反应可提前告知患者可能发生胃肠道症状，建议清淡饮食，少食多餐，充分咀嚼。另外，可给予预防性用药，比如胃肠动力药物、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药物，必要时在睡前30~60分钟服用止吐药物，在睡前服用 PARP 抑制剂，以减少恶心的发生 。
“穗岁康”加持：好药飞入寻常百姓家
何勉教授：一款好药兼顾疗效、安全性之外，药物的价格也是患者用药选择的重要考量因素。自2019年起，治疗晚期卵巢癌的靶向药物陆续被纳入医保，极大地降低了患者及家庭经济负担，但并不是所有的治疗方案都已纳入医保。了解广州地区卵巢癌治疗创新药物的优惠报销政策对广大卵巢癌患者及家庭来说是很有必要的。
郭朋博士：为了让广大市民买得起、买得到、便捷用、安心用，广州市政府自2020年开始启动“穗岁康”商业补充健康保险，不限年龄、不限既往症，自费药品不限病种范围、不限药品品种报销，每年只需180元即可最高享受245万元保障，待遇范围涵盖住院、门诊特定病种、普通门诊等，重点减轻医保目录范围外的自费医疗费用负担，并通过医保系统实现一站式结算，为广大市民及卵巢癌患者切实减轻了费用负担。
2024年“穗岁康”新增一项晚期卵巢癌靶向治疗方案：奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性初治晚期卵巢癌患者的维持治疗。有了“穗岁康”的加持，卵巢癌患者的支付压力将会进一步下降。奥拉帕利新适应症的纳入将惠及更广阔的的患者人群。对于广州市民以及卵巢癌患者来说，在投保截止日期前购买“穗岁康”可谓是一个明智的选择。
最后，何勉教授总结表示，卵巢癌虽然死亡率较高，但也不必过度恐慌。通过手术加化疗加维持治疗规范治疗，卵巢癌是有望成为一种慢性病的。PARP抑制剂总体安全性良好。目前，对于未纳入医保的创新药，广州市政府推出的 “穗岁康”商业补充健康保险，可以进一步降低卵巢癌患者经济负担，让更多患者得到更好的治疗。
