L-MOCA研究是首个主要针对亚洲铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者开展的临床试验，验证了奥拉帕利单药维持治疗的出色疗效和良好安全性。其初步研究成果继2021年在美国临床肿瘤学会（ASCO）亮相后，全文发表于美国癌症研究学会（AACR）官方杂志Clinical Cancer Research（CCR，IF=12.531）；2022年在CCO大会上发布了对既往治疗不同线数和不同基因状态的患者的亚组分析；同年，在ASCO大会上公布了探索性HRD和PD-L1亚组分析结果，为铂敏感复发卵巢癌患者治疗带来了丰富的循证证据。
【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授就L-MOCA研究结果以及铂敏感复发卵巢癌患者治疗进行专业分析。
Q1. 复发率高是目前卵巢癌治疗的困境，请您谈谈如何提升复发患者的生存率？
高庆蕾教授：我国作为一个人口大国，卵巢癌的患者数量位居全球之首，而过去十年我国卵巢癌患者的5年生存率仅提高0.4%，5年生存率一直徘徊在30%-40%。而且随着卵巢癌复发次数的增加，复发间隔会逐渐缩短，最终会从铂敏感发展为铂耐药而走向死亡。因此，复发是遏制卵巢癌患者长期生存的一个非常关键的因素。虽然最终会复发，但大多数卵巢癌患者经过一线治疗后会获得完全缓解或者部分缓解。对于铂敏感复发的卵巢癌，能够实现完全切除的患者可通过综合评估给予二次减瘤术，最大限度的减轻肿瘤负荷。同时无论患者是否接受手术，都需要选择合适的药物，而且要接受足量、足疗程的化疗。从既往的临床研究来看，铂敏感复发患者如果不进行维持治疗，则下次复发中位时间一般是5个月，但是如果患者在化疗达到完全缓解或者部分缓解后接受PARP抑制剂维持治疗，无论是BRCA野生型还是BRCA突变型，均可延缓疾病进展，带来PFS获益，这是非常令人可喜的。
由于目前我国不同地区的卵巢癌诊疗水平存在较大的差异，尤其是绝大多数卵巢癌患者确诊时为晚期，手术以及术后化疗都具有一定的挑战。在马丁院士牵头下，国家癌症中心和国家肿瘤质控中心指导成立了卵巢癌质控专业委员会，我们中心作为牵头单位，本人也作为秘书执笔撰写了卵巢癌质控标准，通过全委会讨论、决议制定、落地了卵巢癌质控标准。该项目的实施有力推动了全国卵巢癌诊疗的规范化。在卵巢癌单病种质控评价标准中，也将规范的维持治疗作为非常重要的一个环节，以提升维持治疗在PSR患者临床的应用，优化不良反应管理和患者随访，全面提升卵巢癌5年生存率。
Q2. L-MOCA研究入组人群有哪些中国特点？作为研究PI，您认为L-MOCA研究成功的原因是什么呢？
高庆蕾教授：L-MOCA研究是首个由中国研究者主导的卵巢癌领域的单臂、前瞻性、全球多中心研究。由马丁院士牵头，旨在验证奥拉帕利在亚洲铂敏感复发人群中维持治疗的有效性和安全性。早在2017年底我们就启动了该研究，因为在此之前，国外的多个研究已经证实奥拉帕利可延长铂敏感复发患者的无进展生存期（PFS），但缺乏在亚洲人群的数据。为了让所有入组患者都能获益，我们选择进行单臂研究，也就是说所有入组患者都能够免费服用奥拉帕利。因为，在当时奥拉帕利价格其实还是非常昂贵的，2018年奥拉帕利进入中国后一盒接近2.5万，一个月其实差不多要5万元的费用。在L-MOCA研究中总共纳入了224例铂敏感复发患者，其中绝大多数（91.5%）为中国人群，8.5%为马来西亚人群；超过1/3的患者接受了3线及以上的化疗，并且有接近65%的患者化疗结束后为部分缓解（PR），40%的患者无铂间期为6-12个月，即铂部分敏感复发患者；近27%的患者进行二次减瘤手术。研究入组患者包含了接近真实世界中足够多样性的患者类型，并没有对入组患者进行刻意筛选，更能代表临床实践。而且患者依从性非常好，研究结果对中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗方案的制定具有非常直接的指导作用。
L-MOCA研究获得成功的原因是多方面的，其中最为关键的核心因素是国内学者对研究的高度参与和热情。该研究2018年5月入组第一例患者，仅两个月就完成了一半的患者入组率，半年即全部入组完毕。入组速度快，也意味着有更好的研究质量保证，这是我们非常自豪的一个点。另外，研究纳入的铂敏感复发人群基本上都经过铂的选择。而且在研究中，100%接受CRA的监察。这些都保证了研究高质量的顺利完成，最终呈现出非常漂亮的数据。
Q3. 请您谈谈L-MOCA研究结果带来了怎样的启示？有怎样的临床意义？
高庆蕾教授：L-MOCA研究主要终点是PFS，结果显示全人群中位PFS为16.1个月，相对于国外的Study19研究的8.4个月翻了一倍。虽然不是头对头研究，没有绝对的可比性，但至少看到了一个很好的治疗效果。对既往治疗不同线数亚组分析显示，既往接受2线化疗和≥3线患者采用奥拉帕利单药维持治疗中位PFS分别为18个月和11个月，提示维持治疗前线应用获益更大。而且在对不同基因状态亚组人群的分析中发现，BRCA野生型人群接受奥拉帕利维持治也能得到比较好的获益，既往接受2线治疗的BRCA野生型患者mPFS达到14.1个月，提示无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利维持治疗疗效肯定，均能有明确的PFS获益。因此，奥拉帕利在中国的适应症也是铂敏感复发卵巢癌全人群，都可获得显著疗效。
在2022年ASCO大会上，我们也进一步公布了在亚洲人群铂敏感复发卵巢癌L-MOCA研究探索性的研究终点，针对HRD和PD-L1进行了分层。结果发现，在193例接受HRD检测的患者中，无论是HRD阳性BRCA突变还是HRD阳性BRCA野生型以及HRD阴性和HRD未知患者都获得了非常好的疗效，而且与既往全球研究数据保持一致，在HRD阴性患者中中位PFS也有9.2个月，在BRCA突变患者中达到20.1个月。提示无论BRCA状态如何，HRD状态如何，所有铂敏感复发患者都可以从奥拉帕利维持治疗中获益。
尽管L-MOCA研究纳入了更多存在预后更差的高危因素患者，但从结果来看，其疗效数据其实是优于当前很多研究的，包括国外研究者主导的Study19、SOLO2、OPINION研究等，虽然不是头对头比较的研究，但也证实了奥拉帕利在亚洲尤其是中国人群中疗效更好。同时，我们也期待有更多PARP抑制剂在中国人群的真实世界研究数据，更加科学地指导PSR患者的维持治疗，从而为患者带来更好的生活质量、更长的生存。
Q4. 目前L-MOCA研究总生存期（OS）终点尚未达到，作为研究PI，您对研究的OS结果有怎样的期待？
高庆蕾教授：对于L-MOCA研究OS结果，可以借鉴同类研究结果预测一下。在SOLO2研究中，奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者中位OS显著延长超过1年。维持治疗药物的长期生存和药物疗效和安全性都有关，而奥拉帕利无论是在临床研究中还是在临床实践中，均已经向我们证实了其优越的疗效和安全性。L-MOCA研究在2019年1月份完成了最后1例患者的入组，到现在已经有差不多4个半年头，这样的情况下，中位OS还是没有达到，我们预测大概在2024年年底，能够达到OS终点。我相信在我们首次于Clinical Cancer Research发表PFS数据后，将来OS数据的公布将更加令人振奋，也能进一步用OS数据证实奥拉帕利在亚洲铂敏感复发卵巢癌患者中的卓越疗效。
