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世界首例!河南完成异基因多靶点CAR-T细胞成功序贯治疗慢性白血病

2018-08-29 16:12 来源:大河网

  大河网讯电影《我不是药神》有这样一个镜头:慢性粒细胞白血病患者吕受益,病情到了急变期,因不想拖累家庭而选择自杀。其自杀促使主角程勇重新开始贩卖印度仿制药,影片由此开启第二幕……

  假如吕受益碰到的,是现在的河南省人民医院血液内科团队,或许剧情会改写。

  白血病患者王女士起病即为CML急淋变伴耐药基因(Y253H及E255K/V突变),达沙替尼口服及化疗不耐受,单倍体造血干细胞移植术后复发……

  整个治疗过程挑战不断、困难重重,患者一度有放弃治疗的念头,但其女儿及家人都表示,不惜一切代价来挽救其生命。河南省人民医院血液内科主任孙恺带领的CAR-T治疗团队,应用异基因CD19和CD22多靶点CAR-T细胞序贯治疗患者。目前,患者病情得到控制,达到了分子学缓解;并且治疗安全、患者耐受性好。

  近日,王女士在家人的陪伴下,来河南省人民医院复诊。她面色红润,自在地和家人闲聊,很难想象她曾经逃过了一道道生死关。

  救治篇:一波三折

  第一关:严重耐药、化疗不耐受

  发热、乏力,开始以为只是感冒,却不想口服退烧药物一周多仍不见好转,先后去区级医院、市级医院、省级医院检查,初诊为慢性髓系白血病,且已经进展到凶险的急淋变期。

  本以为像其他患者一样,可以经受住化疗加口服药物靶向治疗,促使病情好转,却不料想化疗不耐受;做ABL1基因检测,又发现存在伊马替尼、尼洛替尼耐药的位点;口服达沙替尼后却不能进食,即使用强止吐药物依然控制不住呕吐,迫使达沙替尼停用。

  王女士的主管负责医生王臻副主任医师介绍,慢性髓系白血病又称慢粒白血病,简称CML,患者一般会经历三个阶段:慢性期、加速期、急变期,初诊患者一般都处于慢性期。但王女士确诊后已经在第三期(CML急淋变伴耐药基因),病情异常凶险。常规药物治疗效果不佳,使用靶向药物治疗,患者又无法耐受。

  怎么办?化疗是治疗慢性髓系白血病急淋变的必要方法,还得劝王女士接受化疗。王臻为王女士定制了一次小剂量的VDP(长春新碱+柔红霉素+强的松)方案化疗,王女士耐受得住,且症状有所好转,增加了对化疗的信心,随后又进行了几次化疗,但一直未达到治疗目标即完全缓解。

  第二关:造血干细胞移植手术成功,2个月后复发

  为了寻求更好的生存质量,治疗组长杨靖和王臻副主任医师建议王女士做造血干细胞移植。

  造血干细胞移植前需做HLA配型检查。一般而言,孩子从父亲、母亲那里各继承了一半的基因,检测10个基因位点,配型结果一般是半相合,常见的是7-8个位点一致。而幸运的是,王女士和女儿的匹配结果是全相合,10个位点一致。这在亲子配型中大约为几十万分之一的几率。而且在一般情况下,配型贴合程度越高,供者越年轻,移植效果越好。

  王女士的女儿为了配合干细胞移植,推迟了备孕,积极配合医生做好准备。王女士的爱人也鼓励她,说这么小的几率都让咱家赶上了,一定能好。

  就这样,在幸运的笼罩下,今年3月中旬王女士接受了造血干细胞移植术,术后2个月查2次嵌合度都在99%以上,意味着手术很成功。本以为今后可以像正常人一样生活,却没想到6月10日,王臻突然接到其爱人的电话,询问“王女士腿疼,能否吃止痛药?”

  职业敏感提醒王臻,王女士的情况不容乐观,需要赶紧到医院检查。第2天,王女士赶到医院,厄运再次出现,慢性髓系白血病急淋变病情全面复发。

  第三关:大胆选择CAR-T细胞技术治疗

  怎么办?血液病专家杨靖、王臻及参加病例讨论会诊的其他医生再次感到棘手。先给予VP方案缓解王女士病情的同时,他们开始思索下一步治疗方案。

  二次移植?风险很大,结果也未必理想;对于难治性白血病,目前世界上顶尖技术是CAR-T细胞治疗,即采用基因编辑手段,将自身T淋巴细胞在实验室加以改造,给他们加上“瞄准器”,再放回体内,对癌细胞实施“精准打击”。

  血液内科主任孙恺、治疗组长杨靖和王臻副主任医师与患者及家属反复沟通,征得他们同意后,决定实施该方案。

  与同济大学转化医学高等研究院张鸿声教授合作,河南省人民医院血液内科陈玉清、郭建民、臧玉柱等血液病专家,之前已经有6例采用CAR-T细胞技术治疗多种难治性白血病/淋巴瘤患者的经验,科室医务人员多次商讨、精细制定了诊疗方案。

  新生篇:一次成功的突破性创新

  创新一:用患者女儿而不是患者本人的T淋巴细胞

  “既然是自身T淋巴细胞,就需要从患者本人身上采集、分离T细胞,再进行培养、扩增、使用。”杨靖说,这也是CAR-T细胞治疗的临床通用手段,其有优势也有劣势。

  优势是采用患者自体细胞不会引发排斥反应,劣势是此类细胞数量不足、质量较差,也有可能对体内癌细胞“见怪不怪、爱搭不理”,影响治疗效果。

  王女士刚接受造血干细胞移植手术没多久,且当时外周血细胞数目较低,身体状况差;采集自身T细胞进行治疗的劣势可能会更明显。

  怎么办?治疗团队再次做了一个大胆决定:用王女士女儿的细胞来培养CD19和CD22多靶点CAR-T细胞,即采用异基因多靶点CAR-T细胞序贯治疗慢性髓系白血病急淋变。

  这在国内外尚无先例。不过,王女士紧急而又特殊的病情,还是让河南省人民医院血液内科的医生们决定冒险一试。

  王女士女儿的T细胞培养结果也给了临床医生更大的信心。据负责本患者CAR-T细胞培养扩增工作的省医血液研究所实验室主管技师张磊介绍,从其血液中采集、分离出的T细胞质量好、活性好,扩增容易,有助于取得更好的疗效。

  创新二:颠覆认知的发现

  2018年7月7日,治疗团队给王女士回输了培养出来的CD19CAR-T细胞。为了达到较好的疗效,治疗团队为患者输注了规定范围内的最大剂量。

  血液科护理团队的观察、反馈以小时计算,随时关注生命体征变化。输注后发热到39摄氏度,一些常见的低血压、脑水肿、脏器功能减退等不良反应并未出现。

  7月26日,王女士到医院复查,治疗团队惊喜地发现,利用现有技术,他们在王女士血液里检测不到白血病细胞,这意味着从分子生物学角度,王女士病情得到了深度缓解。

  为进一步巩固疗效,防止白血病复发,2018年8月11日,河南省人民医院血液内科的医生们又为王女士回输了培养出来的CD22CAR-T细胞,治疗过程顺利。

  至此,世界首例异基因多靶点CAR-T细胞序贯治疗慢性髓系白血病急淋变在河南省人民医院成功实施。

  在血液内科主任孙恺看来,这次成功治疗,不仅意味着河南省治疗白血病水平上了一个新台阶,还颠覆了传统医疗的认知。

  “应用CAR-T细胞技术治疗白血病,疗效好、不良反应大,几乎是业内共识。如何在疗效和副作用之间找到一个最佳平衡点,让患者最大获益,非常关键。”孙恺说,王女士输注后除发热到39摄氏度,一些常见的低血压、脑水肿、脏器功能减退等不良反应并未出现。这与之前人们认为的“疗效与副反应成正比”的惯例不一致。

  “这是一个颠覆认知的发现。我们已经把它整理出来并投稿国际会议,今年年底在美国召开的世界顶级白血病会议上向世界同行分享。”孙恺说。

  创新三:异基因多靶点CAR-T细胞序贯治疗与靶向治疗的完美结合

  不止是分享,河南省人民医院血液内科的医生们还很关注患者出院后的巩固治疗。

  8月11日,王女士再次来医院,按照治疗计划,河南省人民医院血液内科的医生们又为王女士回输了培养出来的CD22CAR-T细胞,除给予其序贯治疗外,王女士也按计划接受可耐受剂量的达沙替尼个体化靶向治疗。

  王女士在输注了女儿的T细胞之后,T细胞在体内与癌细胞激烈战斗。最新研究发现,靶向治疗药物达沙替尼具有免疫正调节作用,使用可耐受剂量的达沙替尼,能够增强T细胞战斗力,巩固了之前的治疗效果。

  孙恺表示,这次历尽波折、最终成功的救治,有赖于团队合作、患者对医生的信赖和配合,以及患者母女白细胞配型惊人的巧合。他同时表示,异基因CAR-T细胞治疗是世界性难题,今后团队将在此基础上持续进行更多的探索性工作,使更多的难治性血液病患者得到康复。(胡晓军 尹沅沅)

责任编辑:陈思  审核 :姜秋霞